O ELViM (Energy Landscape Visualization Method) é um método desenvolvido para visualizar superfícies de energia de proteínas a partir de simulações computacionais. Ele permite visualizar o espaço de fase das proteínas em uma representação bidimensional ou tridimensional, facilitando a análise da dinâmica molecular. O processo é dividido em três etapas principais: (1.) cálculo da matriz de dissimilaridade, (2.) projeção multidimensional e (3.) análises complementares.

1. Cálculo da Matriz de Dissimilaridade

A primeira etapa do ELViM envolve a obtenção das coordenadas atômicas das conformações obtidas ao longo da simulação molecular. O método utiliza apenas as coordenadas dos átomos de carbono-alfa (Cα). Com base nessas coordenadas, é calculada a matriz de dissimilaridade, que mede a diferença estrutural entre pares de conformações. Essa matriz é construída utilizando uma métrica de similaridade estrutural chamada Q Wolynes, que calcula a diferença entre as distâncias nas diferentes conformações. Para duas conformações k e l, a similaridade é dada por:

2. Projeção Multidimensional

Após o cálculo da matriz de dissimilaridade, é necessário projetar as conformações em um espaço bidimensional de forma que as distâncias entre os pontos reflitam, o máximo possível, as dissimilaridades calculadas. Para isso, o ELViM utiliza o algoritmo Force Scheme, que funciona como um modelo baseado em forças de atração e repulsão entre os pontos.

O Force Scheme considera cada conformação como um ponto em um espaço bidimensional e trata as distâncias de dissimilaridade como o "tamanho natural" de uma mola conectando esses pontos. Se dois pontos estiverem muito distantes em relação à sua dissimilaridade real, uma força atrativa será aplicada, puxando-os para mais perto. Se estiverem muito próximos, uma força repulsiva os afastará. Esse processo iterativo minimiza a seguinte função custo (E):

3. Análises Complementares

Após a projeção, é possível colorir a projeção de acordo com o objetivo da sua pesquisa. Algumas análises de relevantes são o uso de coordenadas de reação, para compreender melhor o sistema, análise pela densidade de estados e também é possível a indentificação de assinaturas das conformações locais.

3.1. Coordenadas de Reação

Embora o ELViM não dependa de coordenadas de reação pré-definidas para as análises com o método, é possível mapear parâmetros biofísicos conhecidos sobre a projeção bidimensional, como por exemplo a Fração de contatos nativos (Q) que mede a fração de contatos de uma conformação obtida na simulação em comparação a quantidade de contatos da estrutura nativa. Fração de alfa hélice, folha beta ou random coil. 

3.2. Densidade de Estados

Para entender quais regiões da projeção representam conformações mais amostradas, é utilizada a estimativa de densidade por kernel (KDE - Kernel Density Estimate). Esse método gera um mapa de densidade que destaca regiões de mínima densidade, onde a proteína passa mais tempo durante a simulação.

3.3. Assinatura Conformacional Local (LCS - Local Conformational Signature)

O ELViM também permite a identificação de estruturas representativas dentro da projeção. O algoritmo LCS permite selecionar uma região arbitrária do mapa e encontrar a conformação média daquela região. Essa abordagem é útil para caracterizar mecanismos de enovelamento, mudanças estruturais e estados intermediários. 

4. Referências

ELViM: Exploring Biomolecular Energy Landscapes through Multidimensional Visualization. 

Viegas, R. G., Martins, I. B., Sanches, M. N., Oliveira Junior, A. B., Camargo, J. B. D., Paulovich, F. V., & Leite, V. B. (2024). 

Journal of Chemical Information and Modeling, 64(8), 3443-3450.

 Distinguishing biomolecular pathways and metastable states. 

Oliveira Jr, A. B., Yang, H., Whitford, P. C., & Leite, V. B. (2019). 

Journal of Chemical Theory and Computation, 15(11), 6482-6490.